Vous jouez le rôle d'un employé d'une base sur Mars envahie par des organismes hostiles venus de l'espace. Pour gagner, vous devez remplir un des deux objectifs, et il y a beaucoup d'obstacles sur votre chemin, comme une rencontre avec une nouvelle race d'intrus appelée les Night Stalkers.

Nemesis: Lockdown est un jeu (semi) coopératif, ce qui signifie que les joueurs travaillent ensemble jusqu'à un certain point, mais que chaque joueur a des objectifs secrets différents à réaliser de son côté. Certaines sont liées à l'exploration, d'autres au combat, et certaines nécessiteront que le joueur augmente son niveau de connaissances.